La importancia de las pequeñas cosas

Hoy traigo una reflexión profunda sobre las cosas pequeñas; y es que en ocasiones, lo más pequeño y nimio puede provocar grandes cambios en muchos sentidos. Dedicaré esta entrada a la Ubicuitina.

En su momento puse una adivinanza en la cabecera del blog con la imagen de una proteína, y pregunté si alguien sabía que proteína era y con que procesos estaba relacionada.

La primera en contestar fue Elena, que no muy segura de su respuesta me indicó el nombre “Ubicuitina” y que era algo de etiquetas o algo así. En su honor hago hoy la entrada. Gracias Elena.

La Ubicuitina es una pequeña proteína de 76 aminoácidos que además es muuuuy parecida en todos los eucariotas (No esta presente en bacterias ni arqueas). Se caracteriza por tener 7 residuos Lisina muy importantes para su función y en el caso de humanos está codificada por 4 genes diferentes (UBA52, RPS27A, UBB y UBC). Los dos primeros que codifican copias de ubiquitina que serán unidas a proteínas ribosómicas y los dos últimos codifican precursores de poliubicuitina.

Para que nos entendamos, digamos que la ubicuitina es una especie de velcro molecular que se une a otras proteínas y les dice que deben ser retiradas de la circulación. Son literalmente etiquetas de degradación de otras proteínas (proteólisis).

Cuando una proteína ya ha llevado a cabo su función, o su concentración es muy elevada o por cualquier razón debe desaparecer de la escena citoplasmática o de la membrana, se le invita amablemente a que se large enganchándole del culo un cosa como esta. 

Imagen conseguida con el programa SwissPDBViewer -4.03- de la proteína 1XD3.pdb. Resalto en modelo de bolas la Glycina 75.

El proceso de ubicuitinación, es un proceso por el cual una molécula o varias de ubicuitina se unen a una proteína para trasladarla al proteasoma, donde debe de ser degradada.

La ubicuitinización es un proceso enzimático de modificación post-traduccional de proteínas en el cual el ácido carboxílico de la glicina terminal de la ubicuitina (que encontramos como di-glicina en la ubicuitina activada) forma un enlace amida con el grupo amino épsilon de la lisina en la proteína modificada. El proceso de marcar una proteína con ubicuitina (ubicuitinización) consta de una serie de pasos:

1.     Activación de la ubicuitina: la ubiquitina es activada en una reacción de dos pasos por una enzima activadora de ubicuitina en un proceso que requiere ATP como fuente de energía y la liberación de AMP.

2.     Transferencia de la ubicuitina del centro activo del E1 a una enzima E2 de conjugación de ubicuitina a través de una reacción de transtioesterificación. Los genomas de los mamíferos contienen entre 30 y 40 UBCs.

3.     El paso final de la cascada de ubicuitinización crea un enlace isopeptídico entre una lisina de la proteína diana y la glicina del carbono terminal de la ubicuitina. En general, este paso requiere la actividad de una de los cientos de enzimas ligasas E3 de ubicuitina (a menudo llamada simplemente ligasa de ubicuitina). Las enzimas E3 funcionan como los centros de reconocimiento del sustrato del sistema y son capaces de interaccionar tanto con el E2 como con el sustrato.

En la cascada de ubicuitinización, la enzima E1 puede unirse con docenas de enzimas E2, que pueden a su vez unirse con unos cientos de enzimas E3 de un modo jerárquico. Otras proteínas similares a la ubicuitina (como las ULPs) también se modifican a través de la cascada E1-E2-E3. Un ejemplo son las proteínas SUMO de las que hablaré más adelante.

Al final del proceso, lo que tenemos son proteínas que llevan ancladas una molécula o varias (poliubicuitinación) de ubiquitina que les indica que deben de dirigirse lo antes posible al proteasoma.

El Proteasoma es un complejo gigantesco de proteínas presente ahora si en casi todos los seres vivos (salvo en algunas bacterias) encargado de degradar proteínas dañadas o que ya no son necesarias. No todas las proteínas que se dirigen al proteasoma o son digeridas por este, llevan el estigma de la ubicuitina, pero si muchas de ellas.

Básicamente es un barril gigantesco, compuesto por 4 anillos alrededor de un poro central por el que deben pasar las proteínas a proteolizar. Cuando llegan a la puerta del barril, las ubicuitina se acojonan y sales despavoridas, dispuestas a estigmatizar a otras proteínas más incautas.

Alguno se puede estar preguntando ¿Tan importante puede ser que las proteínas se marquen para ser degradadas? La respuesta la tienes en tu cocina. Prueba a no tirar la basura en un par de meses y verás que necesario se hace que alguien te indique donde está el contenedor más cercano. O podrás obtener una respuesta más amplia si en todo el mundo usamos todo el plástico que queremos… pero nadie lo recicla. Al final no habrá plástico utilizable para nadie. Pues algo así pasa con las proteínas de las células. No se puede permitir almacenar todo lo que se sintetiza… porque ya no hace falta y estorba, pero al tirarlo debe de reciclarlo para no quedarse sin materia prima.

Un fallo en todo este complejo de enzimas, proteínas, señalización…y el caos está asegurado. La ubicuitinación está relacionada una gran cantidad de procesos tales como:

• Apoptosis
• Biogénesis de orgánulos
• Ciclo celular y división (incluida la meiosis)
• Transcripción y reparación del ADN
• Diferenciación y desarrollo
• Respuesta Inmunológica e inflamación
• Degeneración muscular y neuronal
• Morfogénesis de redes neuronales
• Modulación de los receptores de la superficie celular, canales iónicos y vías de secreción
• Respuesta al estrés y a moduladores extracelulares
• Biogénesis ribosómica
• Infecciones virales
• Regulación del crecimiento en plantas

Hasta para hacer transplantes, se debe poner al paciente inhibidores de proteosoma para evitar el rechazo del transplante e incluso estos inhibidores son agentes antitumorales. Aunque de momento el único en llegar al mercado es el Bortezomib, pero podrían aparecer más en no mucho tiempo.

Una variante de este proceso general de ubicuitinación es la sumoilación, Una modificación post-traduccional que tiene como objetivo unir covalentemente  una o más proteínas SUMO a un aminoácido lisina de una proteína blanco.

Se llama SUMO (Small Ubiquitin-like modifier) a una familia de pequeñas proteínas que modifican covalentemente a otras proteínas de forma similar a como lo hace la ubiquitina. Así como modificar con ubicuitina se denomina Ubicuitinación, modificar con SUMO se denomina Sumoilación. Ambas proteínas, SUMO y Ubicuitina, se unen a una misma secuencia consenso. Por lo tanto podría haber una competencia entre ambos procesos. Si una proteína es sumoilizada, no podría ser luego ubicuitinizada, a menos que antes SUMO se fuera gracias a una proteasa específica.

Hace relativamente poco tiempo, la revista Cell ha publicado el trabajo de unos investigadores argentinos dirigidos por el Dr. Eduardo Artz, describiendo  un nuevo regulador HIFalpha. Este nuevo regulador se llama RSUME (por RWD-containing Sumoylation Enhancer) es decir, potenciador de la sumoilación que contiene el dominio RWD (un dominio de unión proteína-proteína) que también es inducido por hipoxia.

Por lo tanto, en hipoxia RSUME se sobreexpresa, potenciando la sumoilación de HIFalpha, aumentando su estabilidad y escapando de la degradación. Al poder acumularse HIFalpha en el núcleo, este termina induciendo entre otros a VEGF, para que comience la angiogénesis y pueda llegar mas oxígeno a un tumor (en el caso de los proceos tumorales).

Por lo tanto, al potenciar la sumoilación de HIFalpha y prevenir su degradación, RSUME es un importante factor en la supervivencia del tumor cuando este crece y las células de su interior sufren hipoxia. Si pudiera bloquearse la función de RSUME, entonces el tumor podría detener su crecimiento.

Ahora bien, esto no es tan fácil. En un excelente ejemplo de cómo funciona el trabajo científico (o como debería de funcionar), tan solo un mes después de la publicación del descubrimiento de RSUME, un equipo norteamericano dirigido por Edward Yeh, entrega otra visión de la regulación de HIFalpha, que por lo menos parcialmente contrasta con lo conocido con anterioridad.

En estos trabajos, se muestra que es necesario que una proteasa, la SENP1, de la familia de las sentrinas, quite la proteína SUMO del HIFalpha para que sea estabilizado y pueda estimular la transcripción.  Durante la embriogénesis, uno de los activadores de la eritropoyesis es la hipoxia fisiológica que se produce durante el crecimiento del embrión. Nuevamente es HIFalpha el regulador maestro, que induce tanto la angiogénesis en procesos tumorales como la eritropoyesis en el feto.

Este equipo demostró que si la desumoilación falla, no se produce eritropoyesis normal y los embriones mueren a las pocas semanas de gestación. Por lo tanto la estabilidad de HIFalpha no se produciría mediante la sumoilación sino por la desumoilación. Es mas, según Yeh, la sumoilación de HIFalpha, promovería su degradación por vía ubicuitinación.

Por tanto, nos damos cuenta de que en demasiadas ocasiones, son las pequeñas cosas las que hacen cambiar todo. Al igual que la ubicuitina y las SUMO son capaces de regular grandes procesos como es la eritropoyesis y otros tantos, igualmente las pequeñas cosas de la vida son las que cambian y mueven el mundo.

Se me ocurre probar una cosa,… una sonrisa.

A modo de etiqueta, casi de estigma, llevar una sonrisa a una gran ciudad como Madrid. Quizás esa sonrisa lleve a otra persona a sonreír y se cree, aunque solo sea por unos instantes, una cadena de sonrisas.

Una variante puede ser un saludo gentil y amable. O si somos muy osados, un abrazo (aunque mucho me temo que para empezar puede ser peligroso y nos tomarían por locos) … tampoco se puede ir Ubicuitinizando sin ton ni son… al fin y al cabo hasta una multitud de pequeñas cosas…es una multitud.