21 octubre, 2011

Cuando Tienes infinitas articulaciones, ¿Cómo te doblas?

Esto es lo que les pasa a nuestras amadas y olvidadas proteínas. Que tienen un gran número de puntos por donde doblarse, y esto, lejos de ser una ventaja y hacer que veamos a las proteínas como un verdadero hombre elástico, complica la vida a los investigadores del protein folding o plegamiento de proteínas.


En un principio se pensaba que las proteínas podrían plegarse por si solas, y de hecho muchas lo hacen. La estructura tridimensional que adquiere un péptido tras ser sintetizado, depende en gran medida de su secuencia aminoacídica y es resultado directo de la interacción de la secuencia polipeptídica con el agua. (Digo en gran medida porque ya pudisteis leer la primera entrada de las proteínas con permanente).

El plegamiento de las proteínas no se conoce en su totalidad, pero sabemos que una proteína tarda en plegarse del orden de milisegundos a unos pocos minutos. También sabemos que muchas de estas proteínas se pliegan de forma espontánea, pero antes de alcanzar su conformación nativa o estado plegado… ¿Pasan por experimentar todas las conformaciones posibles y aleatorias que existen y que le son intrínsecas a su estructura primaria? Pues la respuesta es rotundamente NO, y no es más que porque NO TIENEN TIEMPO.

En una proteína los enlaces peptídicos son rígidos, pero hay dos enlaces libres de girar por cada aminoácido, a parte de que cada cadena lateral puede orientarse de diferentes maneras. Parece por tanto que realmente es una cadena muy flexible, que puede adoptar muchas conformaciones diferentes.

En 1969, Cyrus Levinthal, fue el primero en hacer una estimación de este hecho. Y lo hizo así como quien dice por la cuenta de la vieja con las siguientes premisas.
  • Digamos que cada aminoácido de una cadena puede tomar X estados diferentes
  • Una proteína de tamaño medio tiene unos, digamos, 100 aminoácidos
  • Podemos decir que cada cambio de estado en un medio fisiológico tarda un tiempo “t”
  • Entonces el tiempo estimado que llevaría explorar todos los estados sería de tXe100
  • Para X pequeños, como unos 10, y tiempos muy cortos, a nivel molecular pueden ser 10e-13s
             Texpl = 10e-13 x 10e100 = 10e87 segundos

Se que no os hacéis a la idea, pero es algo más del tiempo que tiene el universo. Ahora si comparamos este valor con los 5 segundos que tarda Escherichia coli en sintetizar una proteína de 100 residuos completamente funcional…parece que la estimación no es muy buena (ya os he dicho que lo hizo por la cuenta de la vieja).

A esta estimación teórica se le ha llamado la Paradoja de Levinthal, que concluyó que las proteínas naturales no se pliegan siempre en su conformación más estable, pues no tienen tiempo. Propuso que hay otras conformaciones cercanas igualmente funcionales en términos fisiológicos. En la actualidad esto se ha interpretado además como una evidencia de que el plegamiento no es totalmente aleatorio, sino que es un proceso por etapas, que reduce en muchos órdenes de magnitud la búsqueda de conformaciones.

Bueno pues el problema no está del todo resulto a día de hoy. Pero algo si que se ha avanzado en el tema y se conoce bastante sobre las denominadas CHAPERONAS.

Las chaperonas son un grupo numeroso de familias de proteínas no relacionadas cuya función es estabilizar las proteínas desplegadas, desplegarlas para su translocación a través de membranas o para su degradación, y/o ayudarlas para su correcto plegamiento y ensamblaje.

Entre sus propiedades están:
  1. Interaccionan con proteínas desplegadas o parcialmente plegadas. Por ejemplo las cadenas nacientes emergentes de los ribosomas, o cadenas extendidas que están siendo translocadas a través de membranas subcelulares.
  2. Estabilizan conformaciones no-nativas o facilitan el correcto plegamiento de las proteínas
  3. No interaccionan con proteínas en estado nativo, y tampoco forman parte de la estructura final
  4. Algunas chaperonas no son específicas, e interactúan con una amplia variedad de proteínas. Otras, sin embargo son específicas para sus dianas
  5. Frecuentemente acoplan la fijación de ATP/hidrólisis en el proceso de plegado
  6. Son esenciales para la viabilidad, y su expresión es frecuentemente inducida por stress celular

En resumen, evitan asociaciones inapropiadas o agregaciones de residuos hidrofóbicos expuestos en la superficie y dirigen sus sustratos hacia plegamientos correctos, transporte o a su degradación. 



Y para ir terminando, os dejo unas maravillosas imágenes de esas que se consiguen con puntitos y rayos X y luego se publican en la portada de revistas. 




Una nanomáquina biológica logra plegar proteínas. El grupo de Cristalografía de Macromoléculas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con el grupo de estructura y función de Chaperonas del CNB-CSIC, logra cristalizar la chaperona CCT, una molécula compleja cuya estructura se intentaba desde hace 20 años. 
Se trata del primer experimento español realizado en el sincrotrón Swiss Light Source de Zurich y ha sido publicado en Nature Structure and Molecular Biology

Espero que os haya gustado la entrada y espero pronto vuestros comentarios.
Hasta pronto.